A Diversidade das Respostas Corporais: Entendendo a Influência Genética nas Reações a Medicamentos

A urina que escurecia: como nasceu a ideia de que cada corpo reage à sua própria maneira

Todo mundo já ouviu de alguém que "não sente nada" com anestesia, ou que um remédio comum faz mal para outra pessoa e não faz efeito algum em si. Hoje sabemos que grande parte dessas diferenças tem explicação genética. Mas essa constatação, que hoje sustenta campos como a farmacogenética e a medicina de precisão, começou de um jeito bem mais simples: um médico observando frascos de urina em um hospital infantil de Londres, no início do século 20.

O médico que levava a sério o que os outros descartavam

Archibald Edward Garrod (1857–1936) trabalhava como assistente médico no Hospital para Crianças Doentes, em Londres, e tinha um interesse pouco comum para a época: a relação entre metabolismo, hereditariedade e doença. Um detalhe chamou sua atenção em alguns pacientes — a urina escurecia ao contato com o ar, uma condição conhecida como alcaptonúria.

Em vez de tratar isso como uma curiosidade isolada, Garrod fez algo metodologicamente novo: coletou, com cuidado, histórias familiares e amostras de urina de pacientes afetados. O padrão que emergiu foi claro. Em 1902, ele publicou o artigo que hoje é reconhecido como o primeiro relato de uma doença autossômica recessiva na história da medicina.

De um caso raro a uma teoria sobre todos nós

Garrod não parou por aí. Seguindo a mesma linha de investigação em outras condições — albinismo e cistinúria —, ele desenvolveu, em 1909, o conceito de "erros inatos do metabolismo": condições transmitidas geneticamente em que uma etapa específica do metabolismo do corpo falha.

Mais tarde, em 1923, ele descreveria com precisão o mecanismo por trás da alcaptonúria: "a divisão do anel benzênico do ácido homogentísico no metabolismo normal é obra de uma enzima especial [e]... na alcaptonúria congênita essa enzima está ausente". Era uma explicação bioquímica exata para uma diferença hereditária — décadas antes de existir qualquer tecnologia capaz de sequenciar genes.

O passo mais visionário, porém, veio em 1931, no livro *Os Fatores Inatos na Doença*. Garrod propôs que esses erros inatos do metabolismo eram apenas os casos extremos de algo muito mais amplo: variações no comportamento químico do corpo que, em menor grau, estão presentes em todas as pessoas. Ele chamou essa ideia de "individualidade química" — a noção de que o metabolismo de cada pessoa é, até certo ponto, único, e que isso poderia explicar reações incomuns a alimentos e medicamentos. Sem saber, Garrod estava descrevendo o princípio fundamental sobre o qual a farmacogenética e a medicina de precisão seriam construídas décadas depois.

Da teoria à prática: o pós-guerra e os pioneiros da farmacogenética

As ideias de Garrod ficaram, por décadas, mais como uma intuição brilhante do que um campo de pesquisa consolidado. Isso começou a mudar depois da Segunda Guerra Mundial, quando se tornou possível caracterizar com mais precisão como a genética determina a resposta de uma pessoa a um medicamento.

Na América do Norte, dois cientistas expatriados alemães impulsionaram esse avanço. Arno Motulsky (1923–2018), muitas vezes chamado de pai da farmacogenética, fundou a Divisão de Genética Médica no Departamento de Medicina da Universidade de Washington e, em 1957, foi quem efetivamente definiu o campo da farmacogenética como disciplina. Seus interesses eram amplos — deficiências de G6PD, grupos sanguíneos, polimorfismos de proteínas — e um de seus estudos, sobre hiperlipidemia familiar, apontou pela primeira vez que a hipercolesterolemia familiar era um distúrbio de um único gene. Treze anos depois, o estagiário que trabalhou com ele nessa pesquisa, Joseph Goldstein, dividiria um Prêmio Nobel com Michael Brown pelas descobertas sobre a regulação do metabolismo do colesterol.

Enquanto isso, em Toronto, Werner Kalow (1917–2008) investigava por que algumas pessoas tinham reações graves à succinilcolina, um relaxante muscular usado em anestesia. Ele descobriu que a diferença estava na atividade da colinesterase sérica — uma enzima — e que essa diferença era herdada, seguindo um padrão mendeliano claro entre atividade alta, intermediária e baixa. Em 1961, Kalow propôs que essas diferenças individuais na função metabólica, causadas por variação genética, poderiam levar a resultados completamente diferentes após o mesmo tratamento medicamentoso. Curiosamente, o próprio Kalow era homozigoto para baixa atividade da enzima CYP2D6 — e resumiu sua própria trajetória científica com humor: "a vida rica de um metabolizador pobre".

Por que essa história ainda importa

O que Garrod, Motulsky e Kalow estabeleceram, cada um a seu tempo, é a base de algo que hoje é tratado como parte do futuro da medicina: a ideia de que não existe um único protocolo de tratamento, dose ou dieta que sirva igualmente bem para todo mundo, porque cada organismo metaboliza substâncias — remédios, alimentos, toxinas — de um jeito próprio, determinado em parte pela genética.

Da urina escura de um paciente em 1902 aos testes farmacogenéticos usados hoje para ajustar doses de medicamentos e reduzir reações adversas, a linha é direta. A "individualidade química" que Garrod descreveu há mais de cem anos não era apenas uma observação clínica pontual — era o esboço de um princípio que a medicina levaria décadas para colocar em prática.

Referências

Garrod, A. E. (1902). The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality

Garrod, A. E. (1909). Inborn Errors of Metabolism

Kalow, W. (1961). Pharmacogenetics: Heredity and the Response to Drugs

Goodman, L. S., & Gilman, A. (1941). The Pharmacological Basis of Therapeutics